題目：停經後婦女睡眠異常與肥胖之關係
Relationship between sleeping disorder and obesity in postmenopausal women
作者：楊婷瑄
所屬單位及職稱：保健營養學系碩士班二年級
【前言】
2015年台灣慢性失眠盛行率為20.2%，失眠可分為兩種型態：睡眠維持性失眠和入眠困難性失眠。過去研究發現，許多婦女都有睡眠問題，其原因可能歸咎於停經、中年生活改變、更年期的血管舒縮症狀 (Vasomotor symptoms, VMS)、心理狀況及其他疾病，至於這些原因的組合與睡眠狀況惡化的關聯性則尚未被探討。停經的定義為：持續6個月以上無月經，且血液中濾泡刺激素 (Serum-follicular stimulating hormone, S-FSH) 大於40 IU、雌二醇 (Estradiol, E2) 小於30 pg/mL時視為進入停經，其主要原因為卵巢功能退化，進而造成生殖功能的停止、生理及心理的改變。進入更年期後，約有八成的婦女會經歷VMS，其主要症狀有熱潮紅和盜汗。除了攝食過量及久坐的生活型態外，睡眠問題也是導致肥胖的一大原因。研究指出，睡眠剝奪會造成身體的能量代謝呈現負平衡、循環瘦體素 (Leptin) 減少，進而增加食慾導致肥胖。而腹部肥胖、睡眠問題及疾病都會導致全身性發炎反應，進而使循環介白素 (Interleukin-6, IL-6) 增加，且停經後婦女對於壓力的反應更為劇烈，導致心血管疾病與糖尿病等健康問題的風險上升。本次整理相關文獻欲探討停經後婦女的睡眠問題與肥胖之關聯及其對健康帶來的負面影響。
【Paper 1】
Sleep in midlife women: effects of menopause, vasomotor symptoms, and depressive symptoms
Lampio L, Polo-Kantola P, Polo O, Kauko T, Aittokallio MSJ, Saaresranta T. Menopause. 2014; 21: 1217-1224.
一、目的
比較停經前後婦女VMS和憂鬱症狀與睡眠狀況的關聯
二、實驗對象與方法
1. 受試者
46歲之停經前婦女 (S-FSH < 30 IU/L) 由大型追蹤研究 (Woman 46 Study) 中招募；停經後婦女以刊登報紙廣告的方式在芬蘭的圖爾庫招募。排除條件：有冠心病病史、呼吸功能不全、睡眠呼吸中止、神經或肝臟疾病、惡性腫瘤、酒精濫用、子宮切除或接受荷爾蒙治療者。共有158名婦女納入試驗，包括停經前婦女107名和停經後婦女51名。
2. 分析項目
(1) 睡眠評估在工作人員的諮詢下，以Basic Nordic Sleep Questionnaire (BNSQ) 問卷來評估過去三個月的睡眠狀況。問卷共有14個問題，評分愈低代表睡眠狀況愈佳。
(2) 自變項分析以問卷評估其他自變項，如：盜汗和熱潮紅之頻率、生活品質、自覺生理和心理健康狀態、過去一年是否經歷重大變故、教育程度及工作情形，並以Beck Depression Inventory (BDI) 評估憂鬱程度。
3. 統計分析
使用SAS 9.1及9.3版本，以X2 test、Independent-samples t test進行分析，P < 0.05時具有統計上的意義。自變項在兩組間有顯著差異時，以Logistic regression分析關聯。
三、 結果
1. 停經後婦女中，選擇「總體睡眠品質很少/從來沒好過」、「夜間醒來次數大於等於三次」、「睡得不安穩」及「不頻繁活動就會睡著」的比率顯著比停經前婦女高 (Fig.)
2. 停經後婦女的BDI分數顯著高於停經前婦女，代表其憂鬱程度更嚴重 (Table)
3. 停經後婦女發生VMS的比例顯著高於停經前婦女 (Table)
4. 停經後婦女對生活品質滿意、自覺健康狀況良好、過去一年發生重大變故及高教育程度的比例顯著低於停經前婦女；工作狀態為退休的比例顯著高於停經前婦女 (Table)
5. 多變量分析：停經後婦女晨間感到疲倦的比例顯著較停經前婦女低；夜晚盜汗頻率愈高，總體睡眠品質愈低；對停經後婦女而言，盜汗的頻率與睡眠品質、安穩度及晨間疲倦程度無關；對停經前婦女而言，盜汗的頻率愈高，睡眠品質愈低、不安穩度愈高、晨間疲倦程度愈高；熱潮紅頻率愈高，半夜醒來的頻率愈高（不分停經狀態）；BDI分數愈高，睡眠品質愈低、不安穩度愈高、晨間及白天疲倦程度愈高
四、 討論
1. 停經後婦女睡眠品質較停經前婦女差，且多為睡眠維持性失眠，而不是入眠困難性失眠
2. 對停經後婦女而言，盜汗的頻率與睡眠品質及安穩度無關，意指即使發生頻率很低，依然影響睡眠品質。可能原因為：通報性誤差：停經後婦女習慣了更年期症狀，只記得比較嚴重的幾次，因此低估了發生頻率；對於停經前婦女而言這是罕見的新現象，因此頻率的紀錄較精準；停經後婦女的睡眠較脆弱：研究指出停經後婦女對夜晚盜汗較為敏感，且睡眠更容易被干擾因子所中斷；停經後婦女的症狀較嚴重：但此為作者推論，尚未明確
3. 造成睡眠維持性失眠主要原因為VMS，其中夜晚盜汗的影響較大，作者認為，可能是因為夜晚盜汗發作時間比較久，而睡眠時經歷熱潮紅通常並不會讓人完全清醒。另一種可能是，夜晚盜汗發生後，汗蒸發會造成冷顫及不舒適感，影響睡眠
五、 結論
停經後婦女的睡眠容易被VMS（尤其是盜汗）影響而導致睡眠維持性失眠。而入眠時間與白天活動力則與停經狀態無關。
【Paper 2】
Short sleep duration is associated with decreased serum leptin, increased energy intake and decreased diet quality in postmenopausal women
Stern JH, Grant AS, Thomson CA, Tinker L, Hale L, Brennan KM, Woods NF, Chen Z. Obesity. 2014; 22: 55-61.
一、 目的
停經後婦女睡眠長度和品質對循環瘦體素、熱量攝取及飲食品質之影響
二、 實驗對象與方法
1. 研究設計與受試者
1001名受試者於1994－1998年間．由大型研究Women’s Health Initiative prospective Observational Study (WHI-OS) 中招募，並蒐集Baseline資料：血液瘦體素、睡眠、飲食、Dual-energy X-ray Absorptiometry (DEXA) 和體位資料。最後納入769名受試者。
2. 分析項目
人口、生殖及健康狀態資料：以自填問卷或訪問的方式蒐集；身體評估：身高、體重由受過訓練的WHI工作人員測量；飲食熱量攝取：填寫WHI之飲食頻率問卷，評估過去三個月飲食狀況；飲食品質：以Alternate Healthy Eating Index (AHEI-2005) score進行評估，分數愈高代表飲食品質愈佳；睡眠長度與品質：以七個問題（其中包含五個Women’s Health Initiative validated Insomnia Rating Scale的問題，及睡眠品質、長度各一題）；體組成：以DEXA分析瘦體組織及體脂肪量；血液瘦體素濃度：在完成睡眠問卷的四週內抽取受試者隔夜禁食12小時的血液，以Luminex 100 analyzer進行分析。
3. 統計分析
使用STATA 12版和SAS 9.3版。受試者在Baseline 的資料以中位數（四分位距）和百分比來表示，以Analysis of covariance (ANCOVA)、Regression analysis、Kruskal-Wallis tests、Multiple linear regression analysis進行統計分析，P < 0.05時具統計意義。
三、 結果
1. 在Baseline時，受試者有73% 為非西班牙裔的白人，熱量攝取中位數為2021大卡、AHEI分數中位數為41.2分、年齡中位數為63歲。約有33.7% 的人睡眠長度小於六小時，49.1% 的人表示睡眠品質良好 (Table 1)
2. 睡眠長度少於6小時的受試者血液瘦體素濃度顯著低於超過8小時者，而睡眠品質則對血液Leptin濃度沒有影響 (Fig. 1)
3. 睡眠長度少於6小時會顯著增加1% 的熱量攝取，與血液瘦體素濃度無關。睡眠長度少於6小時或多於8小時都會顯著降低飲食品質，與血液瘦體素濃度無關 (Table 2)
4. 睡眠品質好壞與攝量攝取無關，然而，睡眠品質非常差會顯著降低飲食品質，且與血液Leptin濃度無關 (Table 2)
四、 討論
1. 睡眠長度減少與血液瘦體素濃度減少有關
2. 飲食品質與睡眠長度是顯著相關的，然而與血液瘦體素濃度無關，作者認為，可能是因為晝夜循環和脂肪組織量都會影響瘦體素濃度
3. 睡眠長度約為七小時可能對提升停經後婦女的飲食品質有幫助
五、 結論
停經後婦女睡眠長度減少會造成循環瘦體素濃度下降，且熱量攝取提高；睡眠長度愈短及睡眠品質愈差會造成飲食品質變差。
【Paper 3】
Poor sleep quality potentiates stress-induced cytokine reactivity in postmenopausal women with high visceral abdominal adiposity
Prather AA, Puterman E, Epel ES, Dhabhar FS. Brain Behav Immun. 2014; 35: 155-62.
一、 目的
停經後婦女總體睡眠品質與肥胖，對於壓力測試所產生的細胞激素反應度之影響
二、 實驗對象與方法
1. 受試者與實驗程序
從一前瞻性研究中招募受試者。排除條件：使用會影響荷爾蒙之藥物、有抽菸習慣及有重大疾病，如心血管疾病、癌症、糖尿病等者。以電話訪問的方式來篩選受試者，並接受醫生的生理診斷，包括體位測量、禁食血液抽取，於一週後的一個下午回來接受壓力測試。測試當天，給予受試者一份研究中心提供的標準午餐，下午一點於前臂插入靜脈導管，休息並聽一個小時放鬆的音樂後，抽血並開始進行改良Trier Social Stress Test (TSST)，開始後的30、50和90分鐘都會再抽一次血。
2. 分析項目
自評睡眠品質：以Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) 量表評估，分數愈高代表睡眠品質愈低；體位分析：測量身高、體重及Sagittal diameter（測量腹部肥胖程度）；循環IL-6、IL-10：以Meso Scale Discovery分析；總體健康、用藥及憂鬱狀況（使用Inventory of Depressive Symptomatology, IDS量表）評估：以問卷調查。
3. 統計分析
使用SPSS 18.0版，以Pearson product-moment correlations、Independent t-tests、Analysis of variance (ANOVA)、Growth curve modeling、Restricted maximum likelihood (REML) estimation進行統計分析，P < 0.05具統計上的意義。
三、 結果
1. 共48名受試者納入分析，平均年齡61.8歲、BMI值26.0 kg/m2、Sagittal diameter: 24.8 cm、IDS分數12.8分、PSQI分數4.5分
2. 血液IL-6上升BMI及Sagittal diameter顯著上升；IDS愈高睡眠品質顯著愈差
3. IL-6、IL-6/IL-10 ratio隨壓力測試的進行上升，且有時間依賴性。IL-6及IL-6/IL-10 ratio在Baseline的估計值都顯著大於0，且隨著壓力測試呈線性上升 (Table 1)
4. 睡眠品質和腹部肥胖與Baseline的IL-6及IL-6/IL-10 ratio無關，介入TSST後，睡眠品質愈差IL-6/IL-10 ratio隨時間上升，腹部愈肥胖循環IL-6隨時間上升
5. 以平均Sagittal diameter加減一個標準差表示「高度腹部肥胖」及「輕度腹部肥胖」；平均加減PSQI分數一個標準差表示「睡眠品質差」及「睡眠品質佳」。高度腹部肥胖的受試者受到壓力而引起的IL-6濃度上升程度較中度及輕度腹部肥胖者劇烈 (Table 2)；睡眠品質差者受到壓力引起的IL-6/IL-10 ratio上升程度較中度及輕度腹部肥胖者劇烈 (Fig. 1)
6. 睡眠品質與腹部肥胖會對受試者受到壓力而引起的IL-6及IL-6/IL-10 ratio上升產生交互作用，且有時間依賴性，然而，只有高度腹部肥胖受試者的睡眠品質與受到壓力而引起細胞激素反應度相關，且有時間依賴性；總體睡眠品質與細胞激素反應度無相關，然而，對於高度腹部肥胖的受試者睡眠品質與細胞激素反應度顯著相關
7. 在高度肥胖的受試者中，睡眠品質差，受試者受到壓力而引起細胞激素反應度相較於睡眠品質正常及睡眠品質佳者會提高 (Table 3; Fig. 2)
四、 討論
1. 睡眠品質與承受壓力所產生的細胞激素反應度之關聯會被高度腹部肥胖增強，可能是因為巨噬細胞傾向於移動到腹部脂肪組織，並造成促發炎的基因表現
2. 過去研究指出，相較於停經前婦女，停經後婦女承受壓力時，細胞激素反應度會更大。在體外實驗中，E2能抑制發炎基因的表現
五、 結論
睡眠品質差與腹部肥胖會使因承受壓力引起的細胞激素反應度增加，兩者合併影響更大。
【總結】
停經後婦女主有睡眠維持性失眠的問題，導致肥胖的風險增加。睡眠品質不良與腹部肥胖會因使承受壓力引起的細胞激素反應度增加，兩者合併的影響更大，可能對健康造成嚴重負面影響。
【參考文獻】
Roberts H, Hickey M. 2016. Managing the menopause: an update. Maturitas. 86:53-8.