題目：辣椒素衍生物的補充對於能量代謝以及體脂肪的影響
Effects of capsaicin derivatives supplementation on energy metabolism and body fat
作者：蔡承霖
所屬單位及職稱：代謝與肥胖科學研究所碩士班一年級/碩士班學生
【前言】
時至今日，肥胖已成為一個全球性的健康問題之一。2013年，美國醫學會更將肥胖定義為一種疾病。一般肥胖指的是體脂肪累積過多(尤其是內臟脂肪)而對健康造成負面的影響，如諸多現代文明病都與肥胖有密切關係，包括像是高血壓、第二型糖尿病、脂肪肝以及心血管疾病等等。
諸多研究證實，辣椒素(capsaicin)可以藉由促進瞬態感受器電位陽離子通道(TRPV1)來促進人體的交感神經系統之活性，進而去活化人體內的棕色脂肪，提升人體的總能量消耗和fat oxidation，達到降低體脂肪，尤其以內臟脂肪為主的成效。
TRPV1多位於人體中的感覺神經元、血管平滑肌細胞以及內皮細胞之中，扮演著疼痛以及燒灼感為主的訊息傳遞角色，其活化因子包括環境溫度大於43℃以及辣椒素和異硫氰酸丙烯酯的存在等等。而在先前研究發現，藉由促進TRPV1途徑之活化具有促進血管的舒張、降低胰島素抗性、肝中脂肪與膽固醇的堆積和脂肪生合成作用以及提升棕色脂肪的生熱作用等效果，對於降低心臟代謝相關疾病之風險有一定的成效，本次則主要會聚焦在脂肪相關的部分。
介入物方面，一為非洲豆蔻的種子萃取物，裡面主要包括三種活性物質，含量由高至低分別為薑酚、薑酮酚與薑烯酚，另一則為來自同為辣椒屬的甜椒萃取物，裡面主要也由三種主要的類辣椒素所組成，分別是辣椒素酯、二氫辣椒素酯與去甲二氫辣椒素酯。以上六種均屬於辣椒素的衍生物質，大致結構均可分為香蘭素胺(vanillylamine)和9-11個碳不等的支鏈脂肪酸兩部分所構成。有諸多研究指出，此兩種介入物對於人體代謝的影響途徑與辣椒素雷同。本次透過這兩篇文獻，來了解兩者是否具有與辣椒素相類似的功能去影響人體的能量代謝以及體組成相關指標的功效。
【Paper 1】
Daily Ingestion of Grains of Paradise (Aframomum melegueta) Extract Increase Whole-Body Energy Expenditure and Decreases Visceral Fat in Humans
Sugita J, Yoneshiro T, Sakishima Y, Ikemoto T, Uchiwa H, Suzuki I, Saito M
J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2014;60(1):22-27
一、實驗目的：給予體位正常的健康成年女性，每日30 mg的天堂椒萃取物，為期4週的時間，觀察其對於總體能量消耗、體組成相關指標以及血液生化數值的影響。
二、實驗材料與方法：
(一) 實驗對象：19位體位正常，年齡介於20到22歲之間的健康女性。
(二) 實驗設計：為一隨機、單盲的交叉試驗。一開始先隨機將受試者分為實驗組與對照組，實驗組介入天堂椒萃取物，對照組則給予安慰劑。為期四週之後，再經過兩週的洗滌期間，最後將兩組原本的介入物相互對調並一樣為期四週的介入。整個實驗共進行10週。
(三) 介入物：
| 實驗組 | 對照組 |
| 天堂椒萃取物10 mg | 與介入組相同重量、顏色之軟膠囊 |
| 每日三顆(三餐飯前各一顆)並為期4週 | |
(四) 分析項目與方法：分別於第0週、第4週、第6週以及第10週進行體位和體組成相關指標、總體能量消耗以及血液生化數值的測量。
| 項目 | 方法 |
| Fat content | Multifrequency bioelectric
impedance method |
| Fat distribution | CT scan |
| Whole-body energy expenditure | Indirect calorimetry |
(五) 統計分析：使用paired t-test比較組間之差異，並以Pearson’s correlation coefficient計算連續性資料的相關性，所有數據以SPSS 18.0版本的統計軟體進行分析，當P < 0.05時具有統計上的意義。
三、 結果：
1. 在19位受試者共38組數據中，實驗組和對照組於介入前以及介入4週後，體位和體組成相關指標均無顯著差異。(Table 1.)
2. 體組成的變化值可以發現到，在內臟脂肪面積的部分，實驗組相較於對照組是顯著下降的。(Fig. 1.)
3. 內臟脂肪面積的變化值以及初始內臟脂肪面積，兩者之間呈現的是一個負相關的關係，意味著或許針對內臟脂肪含量較多的人，其預期的降低成效會更好。(Fig. 2.)
4. 在總體能量消耗方面，實驗組相較於對照組是顯著上升的。(Fig. 3.)
5. 在血液生化數值方面則可以看到，不管是在實驗組或是對照組，介入4週之後，血糖以及γ-GTP均顯著下降，血紅素方面則是在實驗組有達顯著的下降。(Table 2.)
四、 討論：
1. 相較於本篇實驗受試者均為健康成年女性，另一篇僅針對健康成年男性的研究結果也有發現到，在BAT(+)的組別中，實驗組的總體能量消耗顯著高於對照組。
2. 有研究指出，天堂椒萃取物裡面所含的三個主要的辣椒素衍生物—薑酮酚、薑酚以及薑烯酚，活化TRPV1的效果不盡相同。考慮到EC50以及在天堂椒中的含量，推斷薑酮酚為三者當中最有效的成分。
3. 在動物實驗中，分別介入30mg的天堂椒萃取物以及5mg的薑酮酚，發現到對於其體內的BAT活性均顯著高於對照組且得到類似的成效。
五、 結論：
給予健康的成年女性每日30mg的天堂椒萃取物並為期4週，可以有效提升總體能量消耗並降低內臟脂肪含量。未來應針對肥胖的族群做更進一步的研究與探討。
【Paper 2】
Effects of novel capsinoid treatment on fatness and energy metabolism in humans: possible pharmacogenetic implications
Snitker S, Fujishima Y, Shen H, Ott S, Pi-Sunyer X, Furuhata Y, Sato H, Takahashi M
Am J Clin Nutr 2009;89:45–50
一、 實驗目的：給予體位過重或是肥胖之受試者，每日6mg的類辣椒素，為期12週的時間，觀察其對於體重、體脂肪含量、RMR以及fat oxidation的影響，並且進一步去探討TRPV1以及UCP2的基因多型性對於內臟脂肪的變化是否具有不同的成效。
二、 實驗材料與方法：
(一) 實驗對象：80位BMI介於25到35、年齡介於30到60歲之間的受試者，排除條件包括患有糖尿病、神經性厭食症或暴食症、近期有顯著的體重變化或是有使用體重控制相關藥物和補充劑，以及曾經做過胃繞道手術的人。
(二) 實驗設計：為一隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，80位受試者隨機分配到實驗組(41人)以及對照組(39人)，實驗組介入甜椒萃取物，對照組則給予安慰劑。整個實驗共進行13週，於第一週進行篩選，第二週開始進行為期12週的介入，最後完成整個實驗的受試者共有67位，實驗組以及對照組分別有31位以及36位。
(三) 介入物：
| 實驗組 | 對照組 |
| Capsinoids 1mg | 與介入組相同重量、顏色之軟膠囊 |
| 每日六顆(早、晚餐飯前各三顆)並為期12週 | |
(四) 分析項目與方法：於第1週篩選時要求受試者提供用藥史並進行身體檢查(包含12導程心電圖)，而後在每一次的追蹤均會測量心率、血壓、體溫等生命表徵、體位相關指標、RMR以及fat oxidation，體組成則是在介入前和實驗結束後各量測一次。
| 項目 | 方法 |
| Vital signs | Automated vital signs monitor |
| BW | Calibrated digital scale |
| Fat content | Dual-energy X-ray absorptiometry |
| RMR & substrate oxidation | Vmax29 metabolic cart |
(五) 統計分析：使用chi-square test分析類別型資料間的差異，並以Pearson’s correlation coefficient計算連續性資料的相關性，所有數據以SAS 9.0版本的統計軟體進行分析，而基因多型性的分析則使用SAS PROC GLM軟體，當P < 0.05時具有統計上的意義。
三、 結果：
1. 實驗組以及對照組於介入前的各項指標均無顯著差異。(Table 2.)
2. 體重變化的部分可以發現到，於介入12週之後，實驗組和對照組之間無顯著差異。(Fig. 1.)
3. 體組成方面，總體脂肪的百分比變化在實驗組和對照組之間並無顯著差異，至於在內臟脂肪的部分，實驗組相較於對照組是有顯著降低的。(Fig. 2.)
4. 體重與內臟脂肪百分比的變化，兩者之間呈現的是一個正相關的關係。(Fig. 3.)
5. REE以及fat oxidation方面，雖然實驗組和對照組之間並未達顯著差異，但可以觀察到capsinoids對於兩個指標是具有潛在提升的效果。(Fig. 4.)
6. 在基因多型性分析的部分發現到，在TRPV1 585以及UCP2 -866這兩個位置上等位基因的多型性是與內臟脂肪含量的變化較為相關的。其中TRPV1 585上的Val/Ile和Val/Val相較於Ile/Ile的改變較為明顯，而UCP2 -866上的G/A和A/A則較G/G有明顯的變化。(Table 3.)
四、 討論：
1. 先前在動物實驗中發現，給予患有高脂血症的大鼠介入capsinoids四週，可有效降低其體內之TC、TG以及肝臟中的脂肪含量，然而在本篇研究中實驗組與對照組在血脂相關指標並無顯著差異。
2. 本篇研究中，雖然在fat oxidation的部分並未達顯著差異的標準(p=0.06)，但仍可以看出其對於促進燃脂是具有一定成效的。相類似的結果討論也被發現在其他篇的研究中，其中一篇是針對小鼠注射每公斤體重10mg的類辣椒素，另一篇則為辣椒素的人體實驗，每天給予135mg的辣椒素並為期13週，兩實驗最後均有得到fat oxidation顯著提升之結果。
3. 作者在討論中也有提到本篇研究的兩個限制，除了介入期短之外，因為考量到月經週期會影響基礎代謝率的問題，故RMR的測定並未納入女性受試者，故在這部分的樣本數就少了約一半左右。
五、 結論：
給予過重或肥胖之成年男女每日6mg的capsinoids並為期12週，可以安全且有效地降低內臟脂肪的含量，然而對於RMR以及fat oxidation的影響或許需要更長的介入期或是更高的劑量才會達顯著的影響。
【總結】
不管是對於體位正常、過重或是肥胖的成年人，給予辣椒素的相關衍生物—天堂椒萃取物或是來自甜椒中的類辣椒素物質，均有助於降低內臟脂肪之含量與基礎代謝率之提升，然而未來的研究可以再更進一步去探討這些有效成分彼此之間的活性比較，針對活性最高的物質做單一介入，或許可以讓實驗的成效更為顯著。至於劑量與安全性的相關問題，也還有待更多研究去共同探討。
【參考文獻】
- Ohnuki K, Haramizu S, Oki K, Watanabe T, Yazawa S, Fushiki T. Administration of capsiate, a non-pungent capsaicin analog, promotes energy metabolism and suppresses body fat accumulation in mice. Biosci Biotechnol Biochem 2001;65:2735–40.
- Lejeune MP, Kovacs EM, Westerterp-Plantenga MS. Effect of capsaicin on substrate oxidation and weight maintenance after modest bodyweight loss in human subjects. Br J Nutr 2003;90:651–9.